Продолжается история самого гениального и самого незадачливого злодея на планете. На протяжении долгих лет он только и делал, что стремился покорить Метро-Сити, используя для этого все мыслимые способы. Но любая попытка заканчивалась провалом, поскольку в схватку с главным героем вступал Метро-Мэн. Однако затем Мегамозг и сам превратился из злого персонажа в супергероя.